Badania prenatalne w pierwszym trymestrze. Jak zrozumieć wyniki obliczonego ryzyka dla trisomii 21 - Badaniaprenatalne.plBadaniaprenatalne.pl

Badania prenatalne w pierwszym trymestrze. Jak zrozumieć wyniki obliczonego ryzyka dla trisomii 21

logo_dobreusgO interpretacji wyników badań prenatalnych, specjalnie dla portalu badaniaprenatalne.pl opowiadają dr n.med. Marcin Wiecheć i dr n.med. Agnieszka Nocuń, www.dobreusg.pl.

Postanowiliśmy opisać podstawowe zasady interpretacji wyników, ponieważ nie tylko wiele pacjentek, a także lekarzy ginekologów i genetyków ma z tym problem. Praktycznie w każdym tygodniu konsultujemy około 5 pacjentek wyrażając nasze drugie opinie po badaniach przesiewowych pierwszego trymestru między 11tyg+0dni do 13tyg+6dni (tzw. „genetycznych”) wykonanych głownie w ramach Programu Badań Prenatalnych NFZ.

Oznacza to, że wyniki tych badań nie zawsze są odpowiednio wyjaśniane pacjentkom. Naszym zdaniem wynika to z faktu, że jest to trudne zagadnienie wykraczające zarówno poza położnictwo i ginekologię jak i genetykę kliniczną.

Problem nie dotyczy tylko naszego kraju. Nawet w krajach takich jak Wielka Brytania istnieją niezależne instytucje od wykonujących badania przesiewowe służące poradą w celu interpretacji i konsultacji wyników z pierwszego trymestru ciąży. Wszystkich zasad nie będziemy w stanie opisać w tym opracowaniu ponieważ jak wiadomo każdy taki wynik wymaga spotkania z lekarzem.

Jeśli mamy do czynienia z wynikiem wskazującym na podwyższone ryzyko zespołów genetycznych lekarz będzie w stanie zastanowić się, które parametry spowodowały taki stan rzeczy, czy jest to jeden podejrzany czynnik, czy ich kombinacja. To wszystko ma znaczenie w zaplanowaniu postępowania i dalszych badań.

Przykładowo stres pacjentki może spowodować podwyższenie tętna płodu, które w zestawieniu z niewielkim odchyleniem podstawowych parametrów może podwyższyć ryzyko dla trisomii 13. Taka sytuacja wymaga rozmowy z lekarzem i najczęściej nie wiąże się z poważną trisomią 13, która objawia się zestawieniem szeregu anomalii wrodzonych i nieprawidłowych parametrów przesiewowych pierwszego trymestru.

Niniejszy komentarz dotyczy wyników skorygowanego ryzyka dla trisomii 21 (zespół Downa).

Spis treści:

1. Zasada pierwsza – należy określić jakim testem posłużono się, aby obliczyć ryzyko najczęstszych zespołów genetycznych
1.1. Test CST (ang. Combined Screening Test)
1.2. Test CST+ (ang. Combined Screening Test plus)
1.3. Test NT+ (ang. Nuchal Translucency plus)
2. Zasada druga – jaką strategię przyjęto?
2.1. Strategia skriningu tradycyjnego
2.2. Strategia skriningu zależnego (ang. Contingent Screening)


REKLAMA


1. Zasada pierwsza- należy określić jakim testem posłużono się, aby obliczyć ryzyko najczęstszych zespołów genetycznych

Pomimo tego, że wyniki badań pierwszego trymestru wyglądają bardzo podobnie, do obliczenia ryzyka można się posłużyć różnym zastawem panelu parametrów USG i biochemicznych, co powoduje, że w konsekwencji stosowane są różne testy przesiewowe.

W zależności od liczby zastosowanych parametrów (czyli innymi słowy rodzaju testu) stosuje się w interpretacji różne odcięcia ryzyka, a także co ważniejsze różne liczby określające wydolność danego testu pod kątem zdolności w wykrywaniu zespołu Downa i innych podobnych zespołów oraz wskaźnika wyników fałszywie podejrzanych.

Czasem zdarza się, że dodatkowe parametry zostały ocenione, ale z jakichś powodów nie zostały uwzględnione w obliczeniach. Podobnie jak w umowach bankowych na wynikach badań pierwszego trymestru istotne informacje można znaleźć w opisie drobnym drukiem mówiące o zakresie użytych parametrów pod obliczeniami ryzyka (Przykład 1).

Przykład 1. Fragment wyniku badania przesiewowego pierwszego trymestru ciąży podsumowujący obliczenia ryzyka dla podstawowych trisomii.

Komentarz drobnym drukiem pod wynikiem podaje zakres zastosowanych parametrów USG w tym konkretnym przypadku – test CST oparty na najprostszym zestawieniu zmiennych. Dodatkowo podana jest wersja zastosowanego algorytmu. Stosowane wersje to 2006, 2009 i najnowsza 2012 z poprawkami.

 Trisomia 21Trisomia 18 Trisomia 13
Ryzyko podstawowe1: 421: 1081: 337
Obliczone ryzyko1: 3501: 461: 158

Ryzyko podstawowe jest wyliczone na podstawie wieku ciężarnej. Obliczone ryzyko jest ryzykiem w dniu badania wyliczonym na podstawie ryzyka wyjściowego, Czynniki ultrasonograficzne (szerokość przezierności karkowej, czynność serca płodu) i Badania biochemiczne z surowicy matczynej (wolne β-hCG i PAPP-A). Mediany wartości biochemicznych są dostosowane do wagi ciężarnej. Wartość ryzyka została określona przy użyciu oprogramowania FMF-2012.

1.1. Test CST

Twórcy metod skriningowych pierwszego trymestru zakładali, że podstawowym testem przesiewowym będzie test oparty o prosty zestaw zmiennych: wiek+przezierność karkowa (NT) + rytm serca płodu + poziomy wolnej podjednostki β-hCG i PAPP-A w surowicy ciężarnej wyrażone  w MoM.

Jest to tzw. test CST (ang. Combined Screening Test). Nie wymaga on od lekarza wykonującego USG wiele umiejętności poza oceną NT, które jest jednym z najważniejszych parametrów ultrasonograficznych pierwszego trymestru. Mocnym elementem testu CST jest poziom surowiczy PAPP-A, którego obniżenie może wskazywać na słabszą czynność łożyska.

Obserwuje się ją częściej w zespołach genetycznych, czy ryzyku zwolnienia tempa rozwoju płodu, jednak może ona występować bez żadnego powodu. Dlatego właśnie parametr PAPP-A jest w stanie wesprzeć pomiar NT nawet w sytuacji jeśli lekarz ma małe doświadczenie w badaniach USG pierwszego trymestru. Przy dużym doświadczeniu lekarza wykonującego USG i badaniu wieloparametrowym znaczenie poziomów PAPP-A i wolnej podjednostki β-hCG nie jest tak duże, o czym piszemy poniżej przy okazji testu NT+.

1.2. Test CST+

Uznano, że dodatkowe parametry USG takie jak kostnienie nosa (NB), czy czynniki krążeniowe (czynność zastawki trójdzielnej, czy przepływ w wątrobie płodu w przewodzie żylnym) są trudniejsze do szerszego wprowadzenia w badaniach USG pierwszego trymestru.

Jest to jednak opinia historyczna i obecnie wielu lekarzy potrafi skutecznie oceniać te parametry. Szczególnie radzą sobie z nimi dobrze polscy lekarze, co wyraźnie widać na stronie Fundacji Medycyny Płodowej-FMF w zestawieniach aktywnych lekarzy w skriningu 1 trymestru względem lekarzy z innych krajów. Polscy lekarze są certyfikowani w większym procencie w zakresie dodatkowych parametrów USG niż ich koledzy z za granicy, w tym z Europy zachodniej, czy ze Stanów Zjednoczonych.

Jest to ważne ponieważ dodatkowe czynniki USG są zdecydowanie bardziej specyficzne dla płodu niż poziomy β-hCG i PAPP-A, które jedynie podają pośrednią informację o funkcji łożyska. Jeśli w obliczeniach ryzyka uwzględniono drugorzędowe cechy w USG będzie to ujęte w opisie drobnym drukiem (Przykład 2). Jest to tzw. test CST+ (ang. Combined Screening Test plus).

Przykład 2. Drobny druk pod obliczeniami ryzyka – test CST+

Fragment wyniku badania przesiewowego pierwszego trymestru, gdzie w obliczeniach uwzględniono wszystkie parametry USG i biochemiczne:

Ryzyko podstawowe jest wyliczone na podstawie wieku ciężarnej. Obliczone ryzyko jest ryzykiem w dniu badania wyliczonym na podstawie ryzyka wyjściowego, Czynniki ultrasonograficzne (szerokość przezierności karkowej, kość nosowa, ocena przepływu Dopplerowskiego na zastawce trójdzielnej, ocena przepływu Dopplerowskiego w przewodzie żylnym, czynność serca płodu) i Badania biochemiczne z surowicy matczynej (wolne β-hCG i PAPP-A). Mediany wartości biochemicznych są dostosowane do wagi ciężarnej. Wartość ryzyka została określona przy użyciu oprogramowania FMF-2012.

1.3. Test NT+

Nasz kraj jest jednym z niewielu, gdzie toczy się dyskusja nad tym, czy stosować oznaczenia biochemiczne u każdej ciężarnej, czy nie. Przyczynami tego stanu rzeczy są dwie kwestie. Pierwsza to niezadawalające doświadczenia polskich lekarzy z badaniami przesiewowymi pierwszego trymestru opartymi o oznaczenia biochemiczne na nieakredytowanych przez FMF analizatorach takich jak np. PRISCA.

Stosowano je szeroko i uzyskiwano bardzo wysokie wskaźniki wyników fałszywie podejrzanych rzędu 15%. Drugą przyczyną jest brak refundacji oznaczeń biochemicznych dla kobiet młodszych niż 35 lat bez obciążonego wywiadu. Ta dyskusja spowodowała, że część ekspertów mówiła, że to skandal, że biochemia ma być zawsze uwzględniana tak jak określa to FMF, jednak trudno obciążać wszystkie pacjentki ich kosztem.

Z drugiej strony mając dostęp do grupy pacjentek, u których nie wykonywano biochemii, a przeprowadzono ocenę wszystkich parametrów USG autorzy tego opracowania jako pierwsi na świecie mogli obliczyć wydolność metody określenia ryzyka bez udziału β-hCG i PAPP-A. Nazwaliśmy ten test NT+ (ang. Nuchal Translucency plus)- Przykład 3.

W 2009 roku rozpoczęliśmy badania na grupie 6265 pacjentek, uwzględniając w tym 84 przypadki zespołu Downa. Wyniki były zaskakująco dobre. Opublikowaliśmy je w cenionym piśmie Fetal Diagnosis and Therapy. Kolejno przeprowadziliśmy badanie dwuramienne porównujące testy CST i NT+, co potwierdziło nasze pierwsze obserwacje. Inni autorzy z renomowanych ośrodków zaczęli retrospektywnie sprawdzać tą metodę i uzyskali podobne wyniki. Była to niezbadana dotychczas przestrzeń badań przesiewowych.

Przykład 3. Drobny druk pod obliczeniami ryzyka- test NT+.

Fragment wyniku badania przesiewowego pierwszego trymestru, gdzie w obliczeniach uwzględniono wszystkie parametry USG bez biochemii:

Ryzyko podstawowe jest wyliczone na podstawie wieku ciężarnej. Obliczone ryzyko jest ryzykiem w dniu badania wyliczonym na podstawie ryzyka wyjściowego, Czynniki ultrasonograficzne (szerokość przezierności karkowej, kość nosowa, ocena przepływu Dopplerowskiego na zastawce trójdzielnej, ocena przepływu Dopplerowskiego w przewodzie żylnym, czynność serca płodu). Wartość ryzyka została określona przy użyciu oprogramowania FMF-2012.

Jeszcze raz należy podkreślić, że w zależności od rodzaju testu przesiewowego należy dostosować konsultację i strategię postępowania, co ogólnie zostanie przedstawiono poniżej. Każdy test charakteryzuje się swoją czułością (ang. Detection rate = DR=sensitivity) , czyli zdolnością wykrywania choroby oraz wskaźnikiem wyników fałszywie podejrzanych (ang. False Positive Rate=FPR) określającym procent pacjentek, u których wykazano nieprawidłowy wynik testu, który jednak okazał się fałszywy po weryfikacji biopsją kosmówki, czy amniopunkcją.

Dodatkowym aspektem jest fakt, że te parametry zmieniają się z wiekiem i w przypadku niektórych testów po 40 roku życia pomimo czułości 100% możemy mieć do czynienia z aż 50% wskaźnikiem wyników fałszywie podejrzanych. Na początku doświadczeń skriningowych o tym nie wiedzieliśmy i konsultowaliśmy pacjentki w oparciu o średnie wskaźniki. Mówiliśmy na przykład, że dany test cechuje się wykrywalnością ok. 90% i współczynnikiem wyników fałszywie dodatnich ok. 5%.

Dzisiaj wiemy, że należy taką informację korygować wiekiem ciężarnej. Poniżej opisaliśmy stosowane strategie i poszczególne testy pod kątem ich wydolności, aby każda pacjentka mogła zrozumieć różnice w stosowanych metodach. Do wykonania niektórych testów wystarczy podstawowa umiejętność lekarza wykonującego USG, do innych większe doświadczenie w tym zakresie.

2. Zasada druga – jaką strategię przyjęto?

W trakcie rozwoju badań nad skriningiem 1 trymestru wyjaśniono kilka aspektów takich jak np.:

  • optymalny czas oznaczeń biochemicznych wolnej podjednostki β-hCG i PAPP-A to 9-10 tydzień (badania duńskie), dlatego m.in. powtarzanie oznaczeń biochemicznych jest nieuzasadnione i lepiej jest takie oznaczenia wykonać wcześniej;
  • konieczność weryfikacji osłabionego kostnienia nosa po tygodniu szczególnie jeśli długość płodu (CRL) mierzy między 45 a 55mm, żeby nie nadinterpretowywać obrazu przedwcześnie.

Jednak najistotniejszą kwestią jest jaką strategię skriningu przyjęto?

2.1. Strategia skriningu tradycyjnego.

Dla testu CST

Metoda skriningu tradycyjnego jest stosowana aktualnie wg Programu Badań Prenatalnych NFZ. Polega ona na ustaleniu stałego odcięcia dla testu CST. Stosuje się odcięcie 1/300, gdzie ryzyko wyższe niż 1/300 traktuje się jako wskazanie do oceny kariotypu płodu. Wydolność tej strategii jest jednak ograniczona, ponieważ nie zakłada ona drugiego etapu oceny w razie wątpliwości np. przy obliczonym ryzyku 1/295.

Jedna z pierwszych niezależnych od FMF publikacji oparta na populacji o średniej wieku 34.5 lat wykazała czułość testu CST na poziomie 85.2% przy wskaźniku wyników fałszywie podejrzanych na poziomie 9.4%. W ostatnich badaniach NEXT na populacji powyżej 15tyś. kobiet porównano wydolność tej metody z badaniami wysokiej czułości NIPT i wykazano, że czułość testu CST jest na poziomie 79% przy wskaźniku wyników fałszywie podejrzanych rzędu 5,4%.

W badaniach autorów opracowania uzyskano dla testu CST 92% czułości, jednak przy 19% współczynniku wyników fałszywie podejrzanych, co oznacza, że na naszej populacji ten test nie działa aż tak dobrze jak w badaniach publikowanych przez FMF i współpracujących z nią autorów. Różnice z pewnością wynikają z faktu, że pomiędzy publikacjami badane grupy różnią się znacząco wiekiem ciężarnych. Dowodem jest fakt, że wielu polskich lekarzy obserwuje, że dość często wykonujemy amniopunkcje ze wskazań wynikających z zaburzenia parametrów biochemicznych i w tej grupie znajdujemy tylko pojedyncze chore płody.

Najpewniej wynika to z niższych populacyjnie poziomów PAPP-A (w naszych obserwacjach 0.88 MoM) niż obserwowanych za granicą i potencjalnych wpływów szeroko stosowanych pochodnych progesteronu w pierwszym trymestrze ciąży, czy wahań hormonów tarczycy. Należy podkreślić w tym miejscu, że im starsza pacjentka, tym zwiększa się czułość testu CST, jednak dzieje się to kosztem wyników fałszywie podejrzanych sięgających nawet 50% po 40 roku życia.

W badaniach autorów, dla wieku powyżej 41rż. CST wykazuje czułość 100%, jednak przy wskaźniku wyników fałszywie dodatnich rzędu 43.2%. Z drugiej strony dla kobiet młodszych w wieku 26-30 lat czułość testu CST jest niższa i wynosi 85.7% przy wskaźniku wyników fałszywie dodatnich rzędu 14%.

Dla testu NT+

Na podstawie badań autorów po wyznaczeniu skutecznego odcięcia dla testu NT+ na poziomie 1/100 test ten ma czułość 95.2% przy wskaźniku wyników fałszywie dodatnich na poziomie 5%. Podobnie jak w przypadku testu CST występuje tutaj zależność wydolności metody od wieku. Dla kobiet powyżej 41rż. ten test ma czułość 100%, jednak przy wskaźniku wyników fałszywie dodatnich rzędu 12.9%.

Te wartości dla grupy wiekowej 26-30 lat wynoszą odpowiednio 94.7% oraz 2.2%. W naszych badaniach test NT+ nawet na zasadach strategii skriningu tradycyjnego (tzn. ze ścisłym odcięciem) okazał się skuteczną alternatywą dla powszechnego testu CST, stanowiącego tzw. złoty standard.

Test NT+ wymaga jednak doświadczonego lekarza w zakresie USG, który nie tylko potrafi uwidocznić parametry, ale jest w stanie zinterpretować obraz na podstawie własnych doświadczeń w zakresie potwierdzonych najczęstszych trisomii. Takie przypadki należą do rzadkości dlatego tak trudno jest wyszkolić skutecznego badającego.

2.2. Strategia skriningu zależnego (ang. Contingent Screening)

Dla testu CST zależnie od drugorzędowych parametrów USG.

Ta strategia opiera się na ocenie dwuetapowej i została zaplanowanego dla prostego testu CST wymagającego od lekarza tylko pomiaru NT w USG. Zamiast podziału na dwie strefy ryzyka: podwyższone i niskie pojawia się w tej strategii podział na trzy strefy: podwyższone (większe niż 1/100), pośrednie (między 1/100 a 1/1000) i niskie (poniżej 1/1000).

Celem tej strategii jest weryfikacja wyników tzw. pośredniego ryzyka kolejnym etapem przez bardziej wyszkolonego w USG lekarza, który potrafi ocenić dodatkowe parametry, czyli test CST+.

Ta strategia ma uzasadnienie statystyczne i pozwala uzyskać wyższe wartości czułości (do 94%) oraz niższe wyników fałszywie podejrzanych (do ok. 2%) w odniesieniu do skriningu tradycyjnego za pomocą prostego CST. Dodatkowe parametry USG są bardziej specyficzne dla płodu jak pisaliśmy powyżej i pozwalają na dywersyfikację wyników u pacjentek albo do grupy podwyższonego ryzyka (wyższe niż 1/100), albo do grupy niskiego ryzyka (poniżej 1/100) w drugim etapie oceny.

Wynika to z faktu, że najczęściej płody z zespołami genetycznymi prezentują parametry ultrasonograficzne w kombinacjach np. podwyższone NT oraz osłabione kostnienie nosa, lub podwyższone NT i niedomykalność zastawki trójdzielnej. Płody zdrowe albo nie prezentują tych cech albo wykazują pojedyncze cechy np. zwiększone NT bez współistnienia z dodatkowymi parametrami, czy izolowany nieprawidłowy przepływ w przewodzie żylnym =fala zwrotna, czy samodzielną niedomykalność zastawki trójdzielnej =fala zwrotna (często obserwowane warianty normy).

Dodanie do obliczenia dodatkowych parametrów USG powoduje korekcję ryzyka testu CST do testu CST+. Dlatego na tym etapie można zastosować odcięcie ryzyka 1/100, ale wymaga to większego doświadczenia lekarza. Skrining zależny najczęściej nie jest stosowany przez placówki kontraktowane przez NFZ ponieważ często może wymagać dodatkowej wizyty, która nie byłaby refundowana.

Jednak w naszym kraju część badań wykonywanych przez placówki NFZ lub w sektorze prywatnym jest opartych na pełnym panelu parametrów USG i biochemicznych (test CST+), natomiast często te wyniki interpretuje się za pomocą odcięcia 1/300, a nie 1/100.

Dla testu CST zależnie od testów wysokiej czułości NIPT, NIFTY.

Aktualnie trwają badania nad strategiami skriningu zależnego opartego początkowo na teście CST, którego wyniki pośredniego ryzyka będą korygowane nie za pomocą dokładniejszego wieloparametrowego USG tylko dzięki testom wysokiej czułości opartych na izolowaniu DNA płodu z krwi ciężarnej (NIPT, NIFTY).

Z uwagi na wysoki koszt oznaczeń wysokiej czułości żaden system opieki zdrowotnej nie jest w stanie aktualnie ich zrefundować. Dlatego zastosowanie w formie strategii zależnej może stać się powszechniejsze. Pamiętajmy, że testy NIPT, NIFTY wykazują czułość powyżej 99% przy wskaźniku wyników fałszywie podejrzanych rzędu 0.2% dla trisomii 21. Te testy mają jednak ograniczenia zastosowania u pacjentek z bardzo niskimi poziomami PAPP-A oraz u kobiet otyłych. Dlatego dla skriningu w kierunku trisomii 18 i trisomii 13 wieloparametrowe USG jest bardziej wydajne.

informacjaNależy także pamiętać, że testy NIPT, NIFTY nie służą do wykrywania wad wrodzonych w zakresie narządów, a te właśnie stanowią największy procent chorób wrodzonych u płodu (ok. 66%). Zespół Downa to dla porównania ok. 15% chorób wrodzonych u płodu. Dlatego właśnie USG pierwszego trymestru, będące badaniem nacelowanym pierwszoplanowo w kierunku „dużych” anomalii, a nie jak się powszechnie uważa zespołów genetycznych, nie może być zastąpione badaniami NIPT, NIFTY.

Autorzy:

Dr n.med. Marcin Wiecheć

Dr n.med. Agnieszka Nocuń

www.dobreusg.pl


 

Przeczytaj również:

30/03/2016

9 odpowiedzi na “Badania prenatalne w pierwszym trymestrze. Jak zrozumieć wyniki obliczonego ryzyka dla trisomii 21”

  1. Ola napisał(a):

    Nic z tego nie zrozumiałam…

  2. Zwykla baba napisał(a):

    Lekarze nie czytają stron internetowych! Czytają je kobiety w ciąży ktore odebraly wyniki badania i poinformowano je ze ” jest podejrzenie wad genetycznych” i co ta biedna przerażona kobieta wyczyta z tego tekstu powyżej?! W nerwach i przerażeniu dojdzie do wniosku, ze jest idiotką…. Brak mi słów na takie wypociny!

  3. Marcin Wiecheć napisał(a):

    Jest to niełatwy temat i w pełni rozumiem kłopoty ze zrozumieniem. W tym tekście chciałem zwrócić uwagę na fakt, że podobnie wyglądające wyniki mogą różnić się zakresem parametrów, które oceniano, co przekłada się na wydolność wykonanego badania. Wielu spośród nas lekarzy też ma problem z tym zagadnieniem. Polecam wziąć swój wynik Badania Przesiewowego Pierwszego Trymestru do ręki i przyjrzeć się mu czytając nasze opracowanie.

  4. Stanisława napisał(a):

    Wielki szacun za popularyzację tak skomplikowanej wiedzy, której zrozumienie może się każdemu w pewnym momencie życia bardzo przydać!

  5. Lidia napisał(a):

    jestem w 12 tyg.ciąży 31 LAT w momencie badań odebrałam wyniki ale nie wiem co oznaczaja prosze o pomoc
    wolne b-hcg 21,0iu/i odpowiada 0,533mom
    pappa 2,194iu/i odpowiada 0,747mom
    trisomia 21 1:511 ryzyko podstawowe , 1:10223 rysyko skorygowane
    trisomia 18 1:1188 rysyko podstawowe , <1:20000ryzyko skorygowane
    trisomia 13 1:3743 ryzyko podstawowe <1:20000ryzyko skorygowane

  6. Beata napisał(a):

    Swietnie opisany i wytłumaczony temat. Problem ze zwiększonym ryzykiem dotyczy również mnie, a informacje które znalazłam w tym artykule uspokoiły mnie podczas oczekiwaniach na test Nifty.

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany.

czat