Niepłodność – porady genetyczne

Aktualizacja: 27 października 2016 r.

W przypadku wszystkich par borykających się z problemem niepłodności niezwykle ważna będzie odpowiednia diagnostyka. Pozwoli ona nie tylko poznać przyczyny występujących zaburzeń, ale i określić wytyczne do dalszego postępowania – prof. nadzw. dr hab n. med. Aleksandra Jezela- Stanek, specjalista genetyki klinicznej

U podstaw wrodzonej niepłodności leżą przeważnie czynniki genetyczne. Dlatego też pierwszym krokiem, jaki powinna zrobić każda para, której ten problem dotyczy jest wykonanie badań genetycznych. Na ich podstawie zarówno sami partnerzy, jak i członkowie ich najbliższej rodziny mogą zostać objęci fachowym poradnictwem genetycznym.

Odpowiadając na pytanie o przyczyny niepłodności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie:

• Czy bezpłodność nie jest wynikiem mutacji genetycznej, zmiany chromosmowej
• Czy leczenie bezpłodności nie zwiększa niebezpieczeństwa pojawienia się wad genetycznych u potomstwa.

Spis treści:

1. Czynniki genetyczne i ich wpływ na niepłodność
2. Genetyczne podłoże niepłodności u kobiet
3. Genetyczne podłoże niepłodności u mężczyzn
4. Genetycznie uwarunkowana niepłodność – występowanie pewnych zaburzeń
5. Kiedy niepłodność może być uwarunkowana genetycznie?
6. Jakie badania powinna wykonać pacjentka?
7. Bezpłodność uwarunkowana genetycznie – kiedy mamy z nią do czynienia wśród mężczyzn
8. Jakie badania powinien wykonać pacjent?
9. Czy niepłodność może być problemem genetycznym?
10. Genetyczne uwarunkowania niepłodności – co dalej?
11. Konsultacja genetyczna w niepłodności – na czym polega
12. Metody i zastosowanie badań genetycznych u par z niepłodnością

Czynniki genetyczne przyczyniające się do niepłodności

Mutacje genów mogą stanowić przyczynę braku potomstwa. W związku z tym warto wykonać diagnostykę genetyczną, aby poznać właściwą przyczynę problemu. Ta wiedza jest niezwykle ważna dla lekarza prowadzącego, ponieważ na jej podstawie może on wdrożyć właściwe leczenie albo zastosować techniki wspomaganego rozrodu. Ostatecznym rozwiązaniem jest jednak adoptowanie dziecka. Niestety, ale aż w 30% przypadkach nie udaje się ustalić przyczyny występującej niepłodności. 35% przypadków jest związane z niepłodnością kobiet, a kolejne 35% dotyczy niepłodności mężczyzn.

Z genetycznym podłożem niepłodności kobiet wiążą się:

• nawracające poronienia – utrata trzech albo więcej ciąż, które następują po sobie,1
• brak miesiączki wywołany przez brak funkcji jajników,
• przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajników – zakończenie ich funkcjonowania przed wiekiem, który ogólnie uznaje się na typowy dla menopauzy (40. rok życia).

Z genetycznym podłożem niepłodności mężczyzn wiąże się:

• azoospermia – brak plemników w nasieniu,
• oligospermia – mniej niż 5 mln/ml plemników w nasieniu,
• asthenozoospermia – niewłaściwa ruchliwość plemników w nasieniu,
• poronienia u partnerki.

Genetycznie uwarunkowana niepłodność może wiązać się również z występowaniem pewnych zaburzeń. Spośród nich można wskazać na:

• zaburzenia w rozwoju narządów płciowych bądź inne wrodzone zmiany występujące w budowie ciała,
• niewłaściwy rozwój trzeciorzędowych cech płciowych,
• wtórna niewydolność hormonalna jąder, która jest wywołana zaburzeniami funkcjonowania przysadki w mózgu.

Kiedy niepłodność może być uwarunkowana genetycznie?

O genetycznym podłożu niepłodności u kobiet mogą świadczyć następujące symptomy:

• Spowodowany zahamowaniem czynności jajników pierwotny lub wtórny brak miesiączki
• Hipogonadyzm, czyli niewydolność jajników
• Nawykowe poronienia
• Obecność wad wrodzonych
• Zaburzenia rozwoju trzeciorzędowych cech płciowych
• Zbyt wczesne ustanie czynności jajników

Jakie badania powinna wykonać pacjentka?

Przedwczesne ustanie funkcji jajników, nieprawidłowy rozwój gonad oraz wielokrotne poronienia są podstawą do przeprowadzenia badania cytogenetycznego (badania kariotypu), którego celem jest określenie liczby i struktury chromosomów u danej osoby.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z pozostałych objawów wybór badania będzie już zależny od konkretnej sytuacji (rozważa się wtedy np. analizę genu FMR1 czy badania genetyczne w kierunku wrodzonej trombofilii). Podejmując decyzję o dalszym postępowaniu pacjentka powinien jednak zasięgnąć konsultacji u lekarza genetyka.

Z bezpłodnością o uwarunkowaniach genetycznych wśród mężczyzn najczęściej mamy do czynienia w przypadku:

• Oligoastenozoospermii, czyli zbyt małej ilości plemników w ejakulacie.
• Azoospermii, a więc całkowitego braku plemników w spermie – aby móc stwierdzić to zaburzenie należy przeprowadzić dwa odrębne badania nasienia. Problem azoospermii dotyczy 5 do 9% par, u których bezpłodność jest wynikiem nieprawidłowości występujących u mężczyzny. Przyczyną takiego stanu może być niedrożność nasieniowodów (azoospermia obstrukcyjna – ang. Obstructive Azoospermia – OA) lub też zaburzenia produkcji plemników (azoospermia nieobstrukcyjna – ang. Non Obstructive Azoospermia – NOA).
• Przedwczesnego zakończenia ciąży u partnerki (do którego doszło już co najmniej kilka razy).

Jakie badania powinien wykonać pacjent?

U mężczyzn, u których dochodzi do wystąpienia oligoastenozoospermi i azoospermii nieobstrukcyjnej zaleca się wykonanie badania molekularnego w kierunku mikrodelecji regionu AZF na chromosomie Y. Mutacja ta ma niestety charakter dziedziczny, co oznacza, że ojciec może ją przekazać swoim synom.

Z kolei panom cierpiącym na azoospermie obstrukcyjną radzi się wykonanie badania na obecność mutacji w genie CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) – genu, którego zmiana warunkuje rozwój mukowiscydozy u dzieci.

U przedstawicieli rasy białej mutacja genu CFTR jest dość częstym zjawiskiem. Z tego też względu genetyczny test na jego obecność powinny rozważyć wszystkie pary chcące powiększyć rodzinę. Dobrze jeśli badanie to poprzedza konsultacja ze specjalistą, podczas której zostaje m.in. ocenione ryzyko wystąpienia nieprawidłowości u przyszłego dziecka.

To oczywiście nie wszystkie badania, które wykonuje się w przypadku zaburzeń płodności. Wielu pacjentów poddaje się również tzw. badaniom panelowym, obejmującym analizę nie jednego, a kilkunastu różnych genów.

Czy niepłodność może być problemem genetycznym?

Badania genetyczne są podstawą w przypadku stwierdzenia niepłodności. To część postępowania diagnostycznego. Szacuje się, iż u min. 30% niepłodnych par przyczyną niepłodności okazał się czynnik genetyczny.

Zadaniem badań genetycznych jest przede wszystkim ustalenie konkretnej przyczyny niepłodności i stwierdzenie, czy przyczyną braku zajścia w ciążę są zmiany materiału genetycznego chociaż u jednego z partnerów, które mogą wpływać na ciężkie choroby genetyczne u dziecka.

Jeśli u pary stwierdzi się czynnik genetyczny to metody wspomaganego rozrodu mogą okazać się skuteczne, ale należy pamiętać, że występuje ryzyko, iż dojdzie do przekazania niewłaściwego materiału genetycznego przyszłemu potomstwu. Skutkiem tego może być pojawienie się u potomstwa takich samych problemów z rozrodem jak u rodziców i/albo zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z daną chorobą genetyczną. Oczywiście rodzice zostają poinformowani o tym w poradni genetycznej, a następnie podejmują decyzję – co dalej.

W ostatnim czasie w badaniach molekularnych przyczyn niepłodności nastąpił postęp. Zidentyfikowano głównie wiele genów odnośnie których mutacje mogą wpływać na niepłodność. Bardzo ważnym kierunkiem badań jest jednak analiza wskazanych genów, które podlegają rodzicielskiemu piętnowaniu genomowemu – imprinting. Polega ono na tym, iż część ludzkich genów „pamięta”, od którego konkretnie z rodziców pochodzi. To odbywa się przez metylację DNA. Zaburzenia imprintingu mogą wytłumaczyć zwiększone ryzyko pojawienia się u dziecka z zastosowaniem ICSI, pewnych zespołów, które są związane z zaburzeniami rodzicielskiego piętnowania genomowego.

Niepłodność uwarunkowana genetycznie – i co dalej?

Stwierdzenie niepłodności o podłożu genetycznym stwarza możliwość do przeprowadzenia badań prenatalnych, a w przypadku zastosowania metody in vitro także diagnostyki preimplantacyjnej (PGD). Ta ostatnia zwiększa szanse na urodzenie zdrowego potomka i jest zalecana w szczególności:

• Osobom obciążonym mutacją genetyczną o dominującym sposobie dziedziczenia – gdy dotyczy ona co najmniej jednego z partnerów
• Nosicielom (parterom) chromosomowych translokacji zrównoważonych
• Parom obciążonym mutacją genetyczną o recesywnym sposobie dziedziczenia – gdy dotyczy ona obojga partnerów

Na czym polega konsultacja genetyczna w niepłodności

Badania genetyczne rozpoczynają się od przeprowadzenia konsultacji genetycznej. Kolejno elementy stanowią:

• wywiad nt stanu zdrowia partnerów, ich stanu ginekologicznego, analiza wyników badania nasienia,
• informacje o ew. narażeniu na szkodliwe czynniki, które są związane z pracą zawodową, używkami itd.,
• ocena fenotypu partnerów.

Konsultacja genetyczna w niepłodności obejmuje również wywiad rodzinny – min. 3 pokolenia oraz analizę rodowodu. Wywiad odnosi się do chorób genetycznych, jeśli wystąpiły, wad wrodzonych i niepowodzeń rozrodu w danej rodzinie. Następnie trzeba uwzględnić też:

• badanie kariotypu partnerów,
• badania molekularne,
• indywidualną interpretację wyników ukierunkowaną na sytuację kliniczną, danych z analizy rodowodu oraz bieżącego piśmiennictwa światowego,
• zaprezentowanie partnerom wyników badań, udzielenie porady genetycznej i wydanie karty informacyjne.

Jakie metody badań genetycznych znajdują zastosowanie u par z niepłodnością?

Badanie kariotypu rozpoczyna diagnostykę genetyczną. Wykonuje się go metodami cytogenetyki klasycznej. Materiał do badania to krew obwodowa. Nie wolno jej zamrażać, natomiast wolno transportować albo przesyłać szybką pocztą. Zadaniem cytogenetyka jest liczenie chromosomów i analizowanie ich wzoru prążkowego, dzięki czemu można stwierdzić, czy występują zmiany w liczbie albo strukturze chromosomów.

Badania molekularne w wybranych przypadkach mogą zastąpić FISH, jeśli podejrzewa się submikroskopową aberrację niezrównoważoną i stosuje się ją, kiedy występuje podejrzenie niepłodności wywołanej mutacjami genowymi. Materiałem do badania jest mała ilość krwi obwodowej, pobierana do probówki z antykoagulantem.

Technologia mikromacierzy w diagnostyce genetycznej niepłodności pozwala na wykrycie niezrównoważonych zmian genomowych. Badania z zastosowaniem mikromacierzy pozwalają wykryć nosicielstwo niezrównoważonych mikrorearanżacji materiału genetycznego też u osób bez dostrzegalnych zmian w fenotypie, z czego niektóre z nich mogą wiązać się z niepłodnością.

Autor: prof. nadzw. dr hab n. med.  Aleksandra Jezela- Stanek, specjalista genetyki klinicznej

Data publikacji: 21/04/2021, Data aktualizacji: 09/11/2021